医生执笔



百汇癌症中心高级顾问医生



本文集中探讨晚期非小细胞肺癌在过去20年的系统化治疗方法如何演进。


肺癌是全球首号癌症，尤其常见于男性；因癌症而致命的男女病例总和，也以肺癌为最普遍导因。在新加坡，肺癌在男性常见癌症中排名第二（仅次于结直肠癌），女性则排名第三（在乳癌和结直肠癌之后）。肺癌致命率偏高，新病例也有所激增，主要原因是难以在患癌前期就确诊而延误了治疗，疗程的功效一般也不尽理想。


肺癌新病例中，超过半数在确诊时，病情已进入第四期。确诊时尚处于一二期的病例只有区区两成，但即使是提前发现及时治疗，还是有过半病例会在术后复发。整体而言，患上肺癌还能存活的人少过15%。肺癌进入第四期才发现的患者，或者前期患者经过治疗后复发的病例，医生只能是以延长寿命为治疗目的。


肺癌大致分为“小细胞肺癌”（10%至15%）及“非小细胞肺癌”（85%至 90%）。过去30多年来，对抗肺癌的主要治疗方法是“细胞毒性化疗”（Cytotoxic chemotherapy）。2004年，肺癌治疗进入了标靶治疗时代。以PDI单克隆抗体的免疫治疗对抗肺癌则是在2015年首度获得美国食品药品监督管理局批准。这篇文章会集中探讨晚期非小细胞肺癌在过去20年的系统化治疗方法如何演进。


当今非小细胞肺癌的化疗


目前，对非小细胞肺癌末期患者进行化疗的标准药物是综合化疗，包含一个顺氯氨铂（cisplatin或carboplatin），外加第二种药物（pemetrexed、gemcitabine、paclitaxel、docetaxel或vinorelbine）。这些综合化疗药物都是在1990年代中期研发的，证实比旧药物更有效，副作用也更少。接受这些新药物治疗的患者，存活期中位数是10至12个月，比过去未接受治疗患者的存活期四个月的中位数来得长。如今有了其他支持性药物，能避免患者在接受化疗期间承受呕吐、晕眩等副作用，或因受感染而发烧。


进入2000年前期，人们普遍认为肺癌化疗进展已到饱和阶段，无法再有什么重大突破。要进一步提升肺癌的治疗功效，就必得研发出其他治疗模式不可。


标靶治疗


我们对于癌肿瘤的生态了解得越多，用以解析癌细胞变化的技术也越先进，就越能确认肺癌及其他癌症的基因变化会如何影响癌症行为。这些基因变化称为“驱动突变”（driver mutations）。如此一来，我们就能够研发出标靶药物，锁定并制止基因变化，从而在不伤及体内正常细胞的情况下让癌症细胞没有生存的机会。


免疫治疗


一个健康的人，体内的免疫系统能够在受损或变异细胞发展成癌之前就发现它们，并将之消灭。只有在体内的免疫监控系统或杀灭功能失效的情况下，癌症才有滋长的机会。要躲过身体的免疫监控系统可以有很多种方式。免疫治疗就是要促使患者自身体内的免疫系统充分发挥作用，对抗癌症。


通过“检查点抑制剂”（checkpoint inhibitors）做免疫治疗，在过去几年已证实能有效控制不同类型癌症。“免疫检查点”（Immune checkpoints） 指的是正常体内免疫系统的某种自身的“免疫抑制性途径”，阻止免疫系统过度伤害体内的健康组织。


癌肿瘤细胞却能利用免疫系统的这种自我抑制机制，抑制免疫细胞对付癌细胞，从而在人体免疫系统“逃脱”而存活下来，继续滋长。而检查点抑制剂药物的作用则是解除检查点的自我抑制机制，重新激活体内免疫细胞，使它发挥原本的功能，消灭癌细胞。


今天临床使用的检查点抑制剂基本上分为两大类：抗CTLA-4单克隆抗体（如易普利姆玛ipilimumab）及抗PDI（如 Nivolumab和Pembrolizumab）与抗PD-L1单克隆抗体（Atezolizumab）。过去几年，医学界大量使用抗PDI及抗 PD-L1单克隆抗体的免疫治疗方法来对付晚期肺癌。


新药物已获批准


2015年，Nivolumab与 Pembrolizumab这两种抗PD-L1单克隆抗体获得美国食品药品监管局批准，可用以治疗化疗失效的非小细胞肺癌病患。在新加坡，至今只有Nivolumab获卫生科学局批准使用。对于敏化驱动突变的病患，在标靶治疗和化疗失效后，一般会建议使用抗PDI检查点抑制剂进行免疫治疗。


2016年5月，美国食品药品监管局也批准使用另一种抗PD-L1单克隆抗体药物Atezolizumab来治疗晚期泌尿上皮癌。初步显示，Atezolizumab对于肺癌也有一定成效。目前，以Atezolizumab治疗肺癌的试验进入第三期阶段。


常见副作用足以应付


抗PDI和抗PD-L1单克隆抗体药物，将体内正常的免疫系统自我抑制途径逆向操作，重新激活免疫细胞消灭癌细胞的功能。


不过激活后的免疫系统普遍上来说，也足以伤害体内任何其他细胞组织。


较常见的副作用，包括疲累感与皮肤出现红疹痕痒。其他较少见的副作用有腹泻、肝酶素失调、荷尔蒙失调等，其中又以甲状腺失调最普遍。


一个可能较严重甚至足以致命的副作用是免疫介导性肺炎。不过，这种情况非常罕见，发生率只有区区5%。


症状是在治疗后突然咳嗽或呼吸急促，可通过胸腔X光检测及肺部电脑断层扫描确认情况。


一般来说，抗PDI和抗 PD-L1单克隆抗体治疗不难熬，副作用也是足以应付的。副作用可通过类固醇治疗，同时暂缓抗癌免疫治疗，直至副作用得以缓解。副作用情况一般在6至12周内有所改善。


晚期非小细胞肺癌治疗的研究，过去30年取得显著进展。敏化突变肺癌患者会先接受标靶药物治疗，接着进行第二代标靶药物治疗。在第二代标靶治疗不存在的情况下，医生会建议细胞毒性化疗。化疗的下一阶段就是以Nivolumab与Pembrolizumab进行免疫治疗了。