用拉链失灵原理 治疗儿童白血病

林琬绯∕译

我有个装零钱的小袋，里头一定会藏着一枚小小的安全别针。我也跟大家一样，曾经不止一次陷入拉链失灵不上不下的窘境。拉链，这个无所不在的小东西，让我们穿着方便得多，可是一闹起情绪来，却总要让人在公共场所无比尴尬无助。

生命，其实也是建立在拉链功能的基础上。我们的脱氧核糖核酸（DNA），就犹如两缕相称互补、整齐链上的聚合物。当某个基因须要发挥作用，这部分的DNA链就会拉开，解构为蛋白质编码，执行特定功能。DNA是由四个字母代表的四大核苷酸 （nucleotides）构成——分别是A、G、C、T核苷酸。“A”核苷酸的氢键好比两只手，分别与“T”核苷酸的两只手组成两对握紧的手。同样的，“G”核苷酸与“C”核苷酸则组成另三对手握。聚合在一块，就形同千万个微型手握相互紧扣，形成延绵不断的DNA双链。

白血病（Leukaemia）是一种遗传疾病。白血病细胞的最核心有着某种能引发白血病的病变基因，不断发出继续滋长的信号，把正常的血液细胞排挤掉。白血病细胞要繁殖，就必须复制所有的病变基因。DNA长链局部拉开，每一缕复制出一套新的一模一样的基因，再聚合为新的白血病细胞。

诺贝尔奖得主格特鲁德·埃利恩（Gertrude B. Elion）就是发挥了这个“拉链失灵”的原理和逻辑，研发出了对付白血病的化疗药物“巯嘌呤”（mercaptopurine）。巯嘌呤其实犹如仿造的G核苷酸，但是大小有差，有“两只手”而不是“三只手”。当巯嘌呤融入DNA，就会对DNA的拉链结构造成干扰，也影响了拉链功能，导致整个DNA长链不稳固，最终瓦解。迫不及待快速滋生的白血病细胞这时候会因为必须一再修复失灵的拉链功能而疲于应付，最终死亡。

巯嘌呤是我治疗儿童白血病的重要基础药物。患者必须每晚服药，为期两年。这个疗法能有效地诱使白血病细胞把巯嘌呤结合入自己的DNA，慢慢地拖垮复制白血病DNA的整个机件，最终完全瘫痪。服药两年后，大多白血病细胞都会坏死，让白血病儿童患者重获新生。

我刚开始治疗白血病病患时，我的上司兼导师柯传宗副教授提醒过我，亚洲孩童对巯嘌呤较敏感，承受度只是一般剂量的三分之二。我一直不知道原因何在。我原本以为是因为亚洲人牛奶喝得少，而牛奶中含有一种有助于消化巯嘌呤的酶。但自从自己当了爸爸后才发现这个推论完全不对，因为我的两岁儿子每次临睡前都要喝上足足10盎司的奶，而我这个爸爸也总还乐得让他喝得更多！

一些高加索人的儿童因为TPMT基因出现一种会瓦解巯嘌呤的变体，所以对巯嘌呤敏感。儿童癌症基金会资助我们展开TPMT变体测试，但测试结果发现，在多达四成对巯嘌呤敏感的病例当中，只有3%带有TPMT变体。2014年，新加坡基因组研究所的一组韩国医生及美国圣裘德儿科研究医院医生发现，其实NUDT15基因变体才是导致对巯嘌呤敏感的导因，而只有亚洲人才带有这类基因变体。

近几年来，新加坡国立大学癌症中心在儿童癌症基金会和全国医学研究理事会的资助下，持续锲而不舍地收集白血病儿童患者所用的巯嘌呤剂量、验血报告和DNA检测等数据资料，就等着这项重大突破的诞生。我们连同圣裘德医院的医生团队共同研究后发现，新加坡儿童患者五人中有一人体内带有NUDT15基因变体，同时还发现了如今已知的六种变体中的三种新变体。

此外，研究也显示，每80名儿童当中就有一人对巯嘌呤严重敏感，承受度只是正常剂量的区区一成。贝琳达就是这么一个对巯嘌呤极度敏感的孩子。一如我们所料，她只用巯嘌呤短短一个星期后就出现发烧和感染症状。因为她的两个NUDT15基因都出现功能故障；我只能战战兢兢地反复试验，将她的用药量减至最低极限，即每周四分之一颗药片（正常药量是每晚一颗）。

今后我们不须要再靠反复试验决定用药量了。有了Viva国大儿童癌症中心、儿童癌症基金会和新加坡赛马博彩管理局所提供的研究基金，我们现在能在实验室里通过检测确认NUDT15变体，以便从一开始就对个别患者使用最适合的药量。我有个病人米雷耶也带有两种NUDT15变体，所以我们从一开始下药就下得轻，过程中还得再减剂量。她可是一个60公斤重的少女，每晚服用的巯嘌呤只是区区2毫克；而另两个年龄比她小很多的小病人，体重相差10公斤，服食的巯嘌呤剂量却是每晚30毫克。

我们通过研究，总算确认了为什么我们的孩子会对巯嘌呤更敏感。这个敏感性其实是白血病细胞的致命伤，让我们即使使用低剂量化疗也能取得最好的白血病疗效。我们现在专注于找出每个病患最适合的正确剂量，理性地展开治疗。这是精准医疗的最佳实例。吊诡的是，让人尴尬的拉链失灵的原理，应用到医学上，反而成功转化为有效的疗方。

（新加坡国立大学癌症中心和国大医院小儿血液病与肿瘤科主任及高级顾问医生）